菌株被现有技术公开了，如何答复？

一项申请日为2023年6月14日的申请，请求保护一株阴道卷曲乳酸杆菌，并限定了该阴道卷曲乳酸杆菌在制备防治慢性子宫内膜炎药物的应用。其权利要求如下：

1. 一株阴道卷曲乳酸杆菌，所述阴道卷曲乳酸杆菌的保藏编号为CGMCC No.23396。

2. 权利要求1所述的阴道卷曲乳酸杆菌在制备防治慢性子宫内膜炎药物的应用。

本申请的第一次审查意见如下：

1、权利要求1不具备新颖性

对比文件1（申请日2023年2月8日，公开日2023年6月23日）公开了一种卷曲乳杆菌，该菌株保藏编号为CGMCC No.23396。可见，本申请权利要求1所要求保护的阴道卷曲乳酸杆菌已被对比文件1公开。对比文件1构成了权利要求1的抵触申请，本申请权利要求1不具备新颖性。

2、权利要求2不具备创造性

对比文件2公开了卷曲乳杆菌CGMCC No.15938通过降低子宫内膜的炎症反应来治疗通过机械损伤所带来的宫腔粘连。基于机械损伤和宫腔粘连与慢性子宫内膜炎之间的相关性，能够想到阴道卷曲乳酸杆菌可用于制备防治慢性子宫内膜炎的药物。而保藏编号CGMCC No.23396的阴道卷曲乳酸杆菌仅属于常规种类，并不会带来任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备创造性。

面对有理有据的审查意见和已经被公开的菌株：

那我们应该如何答复呢？对比文件1作为本申请的抵触申请，公开了卷曲乳酸杆菌CGMCC No.23396，很显然权利要求1已经不能得到保护。小编的意见是：放弃权利要求1，保权利要求2。

根据本申请说明书的记载，可以发现本申请所述的慢性子宫内膜炎是微生物感染所引起的。这就进一步增加了本申请和对比文件2之间的区别。因此对权利要求2进行修改，修改后的权利要求2如下：

2. 阴道卷曲乳酸杆菌在制备防治微生物感染引起的慢性子宫内膜炎药物的应用，其特征在于：所述阴道卷曲乳酸杆菌的保藏编号为CGMCC No.23396。

本申请和对比文件2的区别在于

1、本申请采用的卷曲乳杆菌为卷曲乳酸杆菌CGMCC No.23396；对比文件2采用的卷曲乳杆菌为卷曲乳酸杆菌CGMCC No.15938。

2、本申请所述的慢性子宫内膜炎是由微生物感染引起的。而对比文件2所述的宫腔粘连是由机械损伤所导致的。

本申请相比于对比文件2实际解决的技术问题

虽然本申请和对比文件2的造模方法、给药方式均不同，无法直接将本申请和对比文件2的实验数据进行对比。但是经过比对发现，本申请和对比文件2均对TNF-α、IL-1β的mRNA表达水平、TLR-4的表达水平和Lactobacillus的相对丰度进行了测定，且都存在模型对照组。

这样，我们就可以分别考察本申请中卷曲乳酸杆菌CGMCC No.23396对模型对照组的改善情况，和对比文件2中卷曲乳酸杆菌CGMCC No.15938对模型对照组的改善情况。将二者对模型对照组的改善情况进行对比。整理后，本申请和对比文件2的技术效果如下：

结果十分明确，本申请的卷曲乳杆菌CGMCC No.23396相比于对比文件2的卷曲乳杆菌CGMCC No.15938降低炎症因子水平（IL-1β、TNF-α）、改善炎症相关信号通路蛋白（TLR-4）、定植于子宫内膜（从Lactobacillus水平体现）的效果更好。

现在已经证明本发明相比于最接近的现有技术具有明确的区别特征，并且该区别特征能够解决技术问题。接下来就要尽全力证明技术方案的获得是困难的，并不是显而易见的。

非显而易见性

现有技术中并未检索到，本发明的卷曲乳杆菌CGMCC No.23396在治疗微生物感染引起的慢性子宫内膜炎中的应用。而且，本领域的技术人员并不能通过一株菌去判断同种属的另一株菌的功效，同种属不同菌株功效的差别也造成了用途的千差万别。

一方面，同种属的卷曲乳杆菌，它们在耐受性、定植能力等方面存在显著的差异，由此造成了它们对阴道的调节能力的不同。证据包括的不限于：

① 专利CN117535208B提供的同种属卷曲乳杆菌Lcris-1、Lcris-2和Lcris-5抑菌能力具有较大差异。Lcris-1对于阴道加德纳菌的抑菌圈直径为14.11，而Lcris-2的抑菌圈直径仅为10.185。

② 专利CN116103199A公开了L.crispatus LBV88和L.crispatus‑120。结果显示L.crispatus LBV88在模拟肠液中的存活率低于23.08%，而L.crispatus‑120的存活率为56.34%。

③ 本发明提供的卷曲乳杆菌CGMCC No.23396与对比文件2的卷曲乳杆菌CGMCC No.15938，虽然也属于同种属，但本发明提供的卷曲乳杆菌CGMCC No.23396降低炎症因子水平、改善炎症相关信号通路蛋白、定植于子宫内膜的效果更好。

因此，对本领域的技术人员来说，不能通过一株菌对阴道菌群的调节能力去判断同种属的另一株菌。

另一方面，本领域的技术人员公知的是，卷曲乳杆菌中不同菌株的用途千差万别。证据包括但不限于：

① 专利CN117165477B公开了卷曲乳杆A21013和A21033在抗衰延寿方面的应用提供了新的思路。

② 专利CN116024129A提供了卷曲乳杆菌FSCDJY67L3在制备预防和/或治疗幽门螺杆菌感染的产品中具有巨大的应用前景。

③ 专利US11633439B2公开了卷曲乳杆菌菌株KBL693可以有利地用于针对由真菌引起的各种皮肤病的皮肤外用制剂中。

因此，对本领域的技术人员来说，菌株是天然存在的，不是人为根据目的进行创造的，具体菌株的耐受性、定植能力、功效以及用途都是不可预期的，现有技术并不能给出技术启示。

小结

1、当菌株被现有技术公开时，可以针对菌株的用途进行保护。

2、选择本申请与对比文件共有的数据进行对比，以证明本申请的技术效果；在现有数据与对比文件不能直接对比的情况下，可以通过对共有的标准（如：模型组、空白组、阳性对照组）的改善程度，进行对比。

3、学会利用现有技术进行非显而易见性的答复。

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