什么是正交实验？如何答复“容易通过正交试验获得”的审查意见？

正交实验，又称正交试验设计、正交设计，是一种研究多因素、多水平问题的实验设计方式。正交试验设计能够兼顾统计学严谨性和实验的快速性、集约性，广泛应用在科学研究、工业制造及健康科学领域 ^[1]。那么，正交实验在实验设计时有什么优点及缺点，遇到“容易通过正交实验获得”的专利审查意见时应当如何答复呢？接下来，笔者将结合实例一一与大家分享。

想要了解正交实验的含义，首先需要了解正交表。下面以一个实际问题为例，介绍正交实验和正交表。

案例：为了获得某种枸杞风味面包的最佳口感，需要确认面包发酵工艺中哪一些因素具有提升面包口感的效果，同时确认哪些因素是主要的，哪些因素是次要的。为此，选择了面包发酵工艺中的三个有关因素进行条件实验，分别为发酵微生物的用量（A），枸杞酱的用量（B）和发酵的环境湿度（C），并根据实验的经验获得三个因素的范围，在范围中取3个水平。

A：A1:0.4%；A2:0.5%；A3:0.6%。

B：B1:6%；B2:8%；B3:10%。

C：C1:65%；C2:75%；C3:85%。

1、采用全面实验设计方法，平行实验的组数为3×3×3=27组实验

这种方法对上述问题的研究最为全面，可以做到不重复不遗漏。但平行实验组数过多，实验周期长、成本较高。

2、采用控制变量逐一对比的实验设计方法

具体为：在确定B1、C1的情况下，改变A的水平（A1-A3），获得该条件下的A的最佳效果水平（如A2）；再确定A2、C1，改变B的水平（B1-B3），获得该条件下B的最佳效果水平（如B3）；最后确定A2、B3，改变C的水平（C1-C3），获得该条件下C的最佳效果水平（如C1）。最终获得的最佳效果实验条件为A2B3C1。平行试验的组数为3+3+3=9组实验。

虽然上述方法能够有效减少实验的组数，但是也存在一些弊端，如数据代表性差（如C1的因素在整个实验中的涉及次数远大于C2和C3）等。

填写正交实验表格。每个因素作为一列，因素中每个水平以1、2、3表示填入表格。要求：每一列中不同数字出现的次数相同，同时任两列同一横行中不同数对出现的次数相同。

本实例中，正交实验表格如下：

该方法能够有效减少实验组数（9组平行实验），同时可以确保实验结果具有代表性和平衡性，使研究者能够有效地分析各实验因素对实验结果的影响。

对于一些复杂的情况，如更多的试验因素、更多的待测试水平以及不同因素测试水平数目不一致的复杂情况，人们总结了最低实验组数的公式^[2]。

n=1+（5-1）+（5-1）+（5-1）+（3-1）+（2-1）=1+4+4+4+2+1=16组

正交实验能够有效减少筛选实验的实验组数。但从理论上而言正交实验中研究的各因素均为互相独立、互不影响的因素。如果实验因素之间存在相互关联和影响，则需要的实际实验组数在正交实验的基础上将更多。

如前可见，正交实验确实在一定程度上能够有效降低实验筛选的组数。在组合物发明的审查意见中，常常见到“调整处方比例是常规技术手段”的评述。正交实验作为一种降低实验组数的方法，也经常被审查员拿来作为支撑“实验组数是有限的”、“实验效果容易得到”等观点的理由之一。这时，申请人应结合申请文本，对审查员的审查意见进行有理有据的反驳。

以下笔者提供一个实际应用案例，试破解该类审查意见。

发明名称：一种含太子参的泡腾颗粒及其生产工艺。

本申请保护了一种含太子参的泡腾颗粒及其生产工艺。通过对太子参、茯苓、糊精、蜂蜜及黏合剂等11种成分的质量份数进行合理搭配，得到一种气味、色泽和口感更加宜人、颗粒度、溶出度检测合格且辅助抗疲劳效果更好的泡腾颗粒制剂。

第一次审查意见中，审查员认为，对泡腾颗粒中各成分含量的限定属于常规技术手段。“本领域技术人员根据临床效果结合药用辅料的性质，可调整处方中各成分的比例，采用正交实验或其他比较试验筛选辅料的用量，通过有限的实验就可以确定制剂处方中各辅料的使用比例。”权利要求不具备创造性。

我方针对上述审查意见进行意见陈述：

根据本申请原始说明书的记载，实施例1-4与对比例1相比，区别仅在于所有组分的质量份配比不同：

而根据本申请原始说明书，相较对比例1而言，实施例1-4能够实现“同时具有更好的气味、色泽、口感，实现了60℃下存放后泡腾颗粒色泽均匀，板结、潮解、粉碎、软化现象更少，粒度不合格率更低，溶出时间更短，溶出不合格更少，且有效提升小鼠爬杆能力和脾脏指数”的技术效果。这说明，即便是成分选择相同，本申请权利要求1所达到的技术效果也不是任意选择的各成分质量份即可实现的。

退一万步讲，完全忽略成分之间的相互作用，即使按照审查意见中所述的正交实验的方式进行筛选设计，以0.1作为筛选质量份的刻度，以本申请实施例1-4的范围进行筛选，根据上面介绍的正交实验最低实验组数的计算公式可以算出，总组数至少为：

L=[（5-2）÷0.1×3+（4-1）÷0.1×1+（16-14）÷0.1×2+（4-2）÷0.1×2+（0.2-0.1）÷0.1×1+（3-2.1）÷0.1×1+（3-1）÷0.1×1+（2-1）÷0.1×1]+1=241（组）

而实际上，由于筛选质量份的刻度为0.1，即使进行了上述241组试验，也不可能得出实施例1的配方（柠檬酸质量份为2.65份）；更不用说在筛选的过程中，各组分之间在形成颗粒剂的时候实际上存在相互作用，而非独立因素，其筛选组数远大于241组。而且，由于不可能仅仅筛选实施例范围的用量，在现有技术未提供对保护范围和筛选方向存在启示的记载的情况下，筛选的方向是未知的，故在筛选过程中，实际筛选组数是海量的。综上，通过正交实验的方法也难以获得本申请各实施例中的提供的四个组合物配方。以下针对各区别特征进一步分析本申请具备非显而易见性（下略）。

最终，该案件经审查意见答复和主动修改后，获得发明专利授权。

了解正交实验设计的方法，不仅有助于集约研究设置的实验数目，降低研究成本，还有助于相关审查意见的答复，进而利于专利授权。

参考文献：

[1]Orthogonal Design: A Powerful Method for Comparative Effectiveness Research with Multiple Interventions，by Jelena Zurovac and Randy Brown，Center on Health Care Effectiveness，APRIL 2012.

[2]https://blog.csdn.net/sungeme/article/details/134713596