晶型专利能不能过审？核心判定规则讲透了

药物晶型是指药物分子在固态下的排列形式，同一化合物可能形成多种晶型，其溶解度、稳定性、生物利用度等关键性质可能存在显著差异。

随着《中国药典》2025版新增“9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”，晶型研究的规范化程度、专利审查的精细化水平均迎来新高度。药物晶型专利不仅是延长化学药物专利保护期的关键抓手，更成为药企构筑技术壁垒、抢占市场先机的核心武器。

本文将聚焦晶型专利审查中最核心的新颖性与创造性两大要件，结合典型案例拆解判定逻辑，为药企专利布局、申请及维权提供实操指引。

对于药物多晶型专利，审查中通常采用两种核心判定方式，其适用场景与判定标准各有侧重：

直接对比法是晶型新颖性判定最常用、最直接的方式，核心依据是X射线粉末衍射（XRD）图谱的特征衍射峰位置。由于不同晶型的分子堆积方式不同，其XRD图谱会呈现独特的特征衍射峰（以2θ角表示）。

案例1（202311755792.9）

请求保护一种环硅酸锆钠的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有以下特征衍射峰：13.50±0.2°、13.80±0.2°、15.09±0.2°、15.74±0.2°、18.77±0.2°、20.53±0.2°、22.63±0.2°、23.23±0.2°、23.71±0.2°、26.68±0.2°、28.60±0.2°、28.85±0.2°、30.47±0.2°、37.39±0.2°。审查员检索了D1，D1公开了一种扩大使用硅酸锆组合物及其使用方法，其XRD图显示ZS-9的特征，最高峰出现在约28.9处。通过对比两者的X-射线衍射峰的位置，由于存在X-射线衍射峰的位置区别，且峰形、相对强度均存在差异。判定本申请晶型具备专利法第22条第2款规定的新颖性。

在部分情况下，对比文件可能未明确公开晶型的XRD衍射峰数据（如仅公开化合物的制备方法、用途，未对其晶型进行表征），此时审查员会采用“推定新颖性”原则进行判定。

案例2（CN202311075387.2）

请求保护一种头孢唑肟钠晶型化合物，所述头孢唑肟钠晶型化合物的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为6.26±0.1°、8.02±0.1°、11.56±0.1°、12.60±0.1°、15.93±0.1°、18.35±0.1°、18.97±0.1°、21.44±0.1°、22.49±0.1°和23.30±0.1°处有特征峰。审查员检索了23篇对文件，这些文件均公开了头孢唑肟钠的固体形式，包括有机合成方法、重结晶精制工艺、粗品及原料药制备等。尽管D1-D23均未明确记载头孢唑肟钠的XRD衍射角数据，但审查员认为：头孢唑肟钠作为已知药物，其固体形式在现有技术中已被广泛公开，且本领域技术人员无法通过现有技术手段证明这些已知固体形式与申请晶型存在区别。因此，依据“推定新颖性”原则，推定申请晶型与现有技术中的头孢唑肟钠固体形式相同。权利要求1不具备专利法第22条第2款规定的新颖性。

新颖性判定的实操启示

“推定新颖性”原则对申请人提出了更高要求：在申请晶型专利时，若现有技术中已存在该化合物的固体形式，需在申请文件中明确提供该晶型与现有固体形式的区分依据（如独特的XRD衍射峰、不同的理化性质、特定的制备工艺等），主动推翻“推定相同”的逻辑。

此外，申请人还可通过补充对比实验数据（如将申请晶型与现有技术中的固体形式进行XRD、DSC对比），进一步证明两者的差异性，提升新颖性判定的通过率。

对于药物晶型专利，创造性的判定逻辑始终围绕“技术效果”与“非显而易见性”展开。随着《中国药典》2025版对晶型质量控制要求的提升，审查员对创造性的审查标准也日益严格：单纯的晶体结构差异已不足以支撑创造性，必须证明该晶型具备“预料不到的技术效果”，且该效果无法由现有技术直接推导得出。

1、现有技术启示的判断

审查意见中首先会判断现有技术是否存在“获得该晶型”的明确启示。具体包括：

①现有技术是否公开了该化合物的其他晶型，且提示该化合物可能存在多晶型；

②现有技术是否教导了通过特定制备方法（如改变溶剂、温度、结晶速率）可获得具有特定性质的晶型；

③本领域技术人员是否能够根据现有技术，无需付出创造性劳动即可想到制备该申请晶型。

2、技术效果的核心地位：“预料不到”是关键

晶型专利的创造性，最终需通过“预料不到的技术效果”来体现。常见的“预料不到的技术效果”包括：

• 溶解度显著提升（如案例3中7-乙基-10-羟基喜树碱晶型II的溶解度较现有晶型提升超40%）；

• 稳定性显著增强（如案例5中氟唑菌酰胺晶型B的制剂稳定性优于现有晶型）；

• 生物利用度显著提高（如生物介质中溶解度提升，直接改善药物体内吸收）；

• 制剂适应性更优（如流动性、吸湿性更适合工业化生产）；

• 安全性提升（如减少杂质生成、降低毒副作用）。

案例3（CN202211596913.5）

请求保护一种吲哚布芬晶型D，其在生物介质（如模拟胃肠道液）中的溶解度和稳定性优于现有技术晶型。

现有技术公开了吲哚布芬的其他晶型，并记载了其物理溶解度（如在纯水中的溶解度），但未涉及生物介质中的溶解度数据。

审查意见认为，现有技术中记载的溶解度是针对药品物理性质的研究，仅适用于静置或制备溶液的场景；而本申请晶型D的溶解度研究基于生物介质，直接关联药物从体外到体内的溶出过程，对制剂处方开发、药效发挥具有更重要的实际意义。这种“生物介质中的溶解度优势”是现有技术未公开且无法预料的，因此该晶型具备创造性。

案例4（CN200880024346.8）

请求保护一种氟唑菌酰胺晶型B，其制备的SC制剂（悬浮剂）稳定性优于现有晶型A的SC制剂。

现有技术公开了氟唑菌酰胺的晶型A，并记载了晶型A本身的热力学稳定性，但未涉及晶型形成制剂后的稳定性。

审查意见认为，现有技术仅关注晶体本身的稳定性，而晶体稳定性与制剂稳定性之间无必然关联（晶体稳定不代表制剂稳定）。本申请晶型B的制剂稳定性优势，是现有技术无法预料的技术效果，且该效果直接提升了药物的临床应用价值，因此认定其具备创造性。

案例5（CN201580002782.5）

请求保护缬沙坦和AHU377形成的共晶晶型II，其吸湿性、流动性、稳定性均优于现有技术中的药物组合物和已知共晶。

现有技术公开了缬沙坦和AHU377的药物组合物，以及两者形成的另一种共晶（LCZ696），但未公开该共晶晶型II的结构和性质。

审查意见认为，药物共晶与单晶的研发逻辑不同，共晶制备需考虑两种或多种化合物的相容性、分子作用力等更多影响因素，现有技术未提供明确的共晶筛选和晶型优化启示。此外，本申请晶型II在吸湿性、流动性等关键制药属性上显著优于现有技术，具备预料不到的技术效果，因此认定其具备创造性。

晶型专利布局建议

1、精准布局新颖性，主动规避“推定相同”风险

早期开展全面的现有技术检索，明确现有技术中已公开的该化合物固体形式，针对性地筛选具有独特XRD衍射峰的晶型；

在专利申请文件中，详细记载晶型的特征衍射峰（包括位置、相对强度、峰形），并提供与现有技术的对比数据，主动证明差异性；

若现有技术已存在类似固体形式，补充其他表征手段（如DSC曲线、红外光谱图）的对比数据，多角度论证新颖性。

2、聚焦创造性核心，突出技术效果的“实用性”与“非显而易见性”

研发阶段重点关注与制药需求直接相关的技术效果（如生物利用度、制剂稳定性、工业化生产适应性），而非单纯的结构差异；

设计严谨的对比实验，将申请晶型与最接近的现有技术晶型在相同条件下进行全面对比，用具体数据证明技术效果的优越性；

结合现有技术的局限性，论证获得该晶型的非显而易见性（如现有技术无明确启示、需要付出创造性劳动才能发现）。

3、优化专利撰写，提升专利稳定性

权利要求书：独立权利要求应明确记载晶型的核心特征（如XRD衍射峰、稳定条件），从属权利要求可进一步限定制备方法、理化性质、应用场景，形成多层次保护；

说明书：详细记载晶型的制备工艺、表征数据、对比实验结果、技术效果的产生机理，为创造性论证提供充分支持。