在医疗研究中，很少会使用单一的药物或活性成分进行治疗，更多的是使用2种以上药物的组合联合进行治疗，联合治疗主要涉及中药成分之间的配伍、西药的联合用药、中西结合用药。因此，也涌现了大量针对不同药物组合使用进行的专利申请，即利用旧药物得到新配方，以获得更好的药效。但是，在专利审查实践中，尽管部分专利提出的药物组合是新的，且有药效数据证明对某一疾病取得不错的治疗作用，仍会被审查员以“简单的药效叠加”、“无法看出协同治疗作用”等理由被驳回。所以，对于药物联合用药的专利，很重要的一点就是证明产生了协同增效的作用。
何为”协同增效”？我们都知道，以两种药物构成的配方来说（假设为药物A、药物B），如果药物A、药物B均对于疾病x具有一定的治疗效果，那么药物A、药物B联合用药治疗疾病x的结果分为三类：
1、拮抗作用：1+1＜2（联合用药效果低于二者各自效果的简单加和）；
2、相加作用：1+1=2（联合用药效果相当于二者各自效果的简单加和）；
3、协同增效作用：1+1>2（联合用药效果超过了二者各自效果的简单加和）。
对于专利申请来讲，一般在这种情况下，只有第3种情况才可以被授权。
那么有一个比较麻烦的问题就是，药物的治疗作用通常难以量化，无法简单地用数字1+1>2的形式去进行计算，在这种情况下，要如何验证协同增效作用呢?
一、相对合理的实验设计
一方面，假如要证明药物A、药物B联合用药治疗疾病x的结果，药物A、药物B的单剂实验非常重要。在审查意见通知书中经常会看到这样的意见：由于说明书中未测试药物单剂数据，因此无法比较联合用药的效果。所以在设计实验时，一定要对单组分的药效进行记载。另一方面，在有了单组分药效的前提下，用药量必须控制在完全相同的水平。也就是说，药物A、药物B进行单剂实验和联合用药实验，给药量必须相同。
以下为正确示范：
实施例1：给予小鼠药物A，剂量10mg/kg;
实施例2：给予小鼠药物B，剂量10mg/kg;
实施例3：给予小鼠药物A+B(1:1)组合物，剂量10mg/kg；
通过验证实施例3效果比实施例1、2均好，证明协同增效作用。
以下为错误示范：
实施例1：给予小鼠药物A，剂量10mg/kg;
实施例2：给予小鼠药物B，剂量10mg/kg;
实施例3：给予小鼠药物药物A，剂量10mg/kg，同时给予药物B，剂量10mg/kg；
在已有的案例中，因为实施例3剂量明显加大，审查员不接受这种情况证明的协同作用。
二、通过剂量-效应曲线进行计算的方法
如果方便测试由低到高不同的剂量数据，还可以参考以下方法进行验证（来自罗非，韩念霖，韩济生发表的文章“关于药物协同作用的几种计算方法”，生理科学进展1995年第26卷第3期），更加直观。
第一步：以药物DI、药物DII进行联合用药，固定药物DI的剂量不变（一个引起较低效应的水平的剂量），变化药物DII的剂量，统计药效变化，得到第一条曲线；
第二步：以单独药物DII作剂量-效应曲线，作为第二条曲线；
第三步：结果判断：进行两因素重复设计的方差分析，以确定DII剂量与用药组合这两 因素之间是否有交互，有以下三种情况：
（1）交互作用不显著：相加作用；
（2）两曲线随剂量增大而远离：协同增效作用；
（3）两曲线随剂量增大而靠近或交叉：拮抗作用；
因此，也可考虑通过以上方法测试曲线，观察是否为协同增效作用。
综上，在联合用药的方案申请专利时，不能仅仅能证明联合处方对疾病的治疗效果，最重要的是要注意对协同增效效果的证明（对于授权非常重要！非常重要！非常重要！）。如果有了这样的证明，那么授权相对来说也就容易多了。
微信扫一扫
关注该公众号
