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40年老药的左旋体,专利却无效不掉的关键因素?

发布时间:2023-11-25 来源:精金石知识产权 阅读量:89

历时四年、四次无效,湖南华纳药厂(下称华药)在左旋奥硝唑的专利战争中败下阵来。

消旋奥硝唑由罗氏制药开发,1980年瑞士上市,距今已40多年。用于厌氧菌感染的术前预防和术后治疗以及肠道和肝脏严重的阿米巴病,其仅有1个手性中心,包含左旋体和右旋体。

湖南华纳药厂于2021年在上交所科创板上市,左奥硝唑片为其唯一的一款创新药,国内有左旋体的公司仅有华药和圣和。

专利战在所难免。

本次专利战争中,专利权人为南京圣和药业(下称圣和),无效请求人为华药(以合作方杭州华美名义提出)。

最终的结果是,华药则面临高达3千万的侵权赔偿、以及停止生产销售和退出市场等后果。

其中,第38076号无效审查决定书为4次无效中的最重要决定,其决定性作用远超其他3次。本决定书中,圣和药业以“维持专利权有效”的审查决定全面胜出。

笔者对本次无效过程进行了梳理,发现了一些端倪:

虽然杭州华美提出了多个无效理由,但在可以决定成败的真正的关键点上,采用的证据软弱无力,是其无功而返的决定性原因。

那么,关键的点是什么呢?

因为奥硝唑的消旋体已经上市数十年,而涉及专利的核心创新点为:

在中枢神经毒性方面,奥硝唑的左旋体—小于—已经上市的奥硝唑消旋体。

因此,如果能够有证据证明,左旋体的神经毒性—大于,或相当于—消旋体。

则此专利必然被无效成功。

而杭州华美在试图攻击这个点时,提供的证明软弱无力,导致无功而返。

杭州华美从如下2个方面,试图攻击左旋体的中枢神经毒性:

  1. LD50的急性毒性实验

  2. 消旋奥硝唑导致狗神经中毒症状的实验数据。

证据则为同一篇文献:

奥硝唑的药理作用及临床应用”,田怀平等,中国医院用药评价与分析,2002年,第2卷第5期,第303-304页。

我们分别仔细分析:

1、LD50的急性毒性实验

LD50是表示毒性大小的指标,大概是致使一群动物50%死亡的最小使用量,其数值大小与急性毒性的大小成反比,可简单理解为数值越小毒性越大,反之数值越大毒性越小

请求人认为,小鼠的急性毒性实验中,根据证据1中与本专利记载的LD50数据对比,可以认为左旋体的毒性高,消旋体的毒性低。具体为:

以灌胃为例,服用左旋体1069mg/kg就导致小鼠50%死亡,而消旋体服用量得1420mg/kg才可以达到同样的效果。

因为1069<1420,所以毒性大小为:左旋体>消旋体。

而国知局认为:

A.对于急性毒性实验,LD50的数值对比,其前提必须是在同样的实验条件下进行。

而证据1文献与本发明的毒性实验,环境因素、操作因素、动物状况等因素并不相同, 不能简单比较二者LD50的绝对数值。

B.而本专利说明书中中,急性毒理试验是在相同的条件下,分别进行了左旋奥硝唑、右旋奥硝唑和消旋奥硝唑毒性实验,具有说明力。

因此通过比较所得的LD50值能够得出,左旋奥硝唑的毒性小于消旋奥硝唑。

笔者分析:

LD50急性毒性实验中,即使采用的小鼠体重不同,也往往会导致获得的数值有区别。

因此,比较不同物质的急性毒性,必须在同样的实验条件下进行,这是毒理学实验中的常规知识。

而请求人粗暴的将文献中的LD50绝对数值与本专利进行对比,完全忽略了实验条件,其结论显然苍白无力。


2、消旋奥硝唑导致狗神经中毒症状的实验数据

请求人认为:

证据1中,消旋奥硝唑导致狗神经中毒症状的剂量为250mg/(kg*d)。

将狗的剂量换算成小鼠可知,消旋奥硝唑会导致小鼠的神经毒性的剂量为1200mg/(kg*d)。

而本专利试验中,在40、80及160 mg/kg下左旋奥硝唑对中枢神经有一定的影响。

可见:

左旋奥硝唑的神经毒性—大于—消旋奥硝唑。

因此:

本专利在毒理方面并未产生预料不到的效果

具体数据对比如下:

即,小鼠服用左旋体仅仅40mg/kg的剂量,就导致小鼠的神经中毒。服用量远小于证据1中消旋体的服用量。所以:

神经毒性:左旋体 > 消旋体

国知局同样表示了反对:

A、不同种类的动物,对药物的敏感性不同

由于物种之间存在差异,对于不同的药物来说,动物之间的敏感性可能存在差异。不能简单的将狗与小鼠的剂量进行换算。

笔者认同此观点

比如,β-萘胺能导致狗和人患膀胱癌,但对大鼠、兔和豚鼠则没有此风险。

导致畸形胎儿灾难的“反应停”沙利度胺,其对动物试验常用动物小鼠的致畸性较弱,但对包括人类在内的灵长类动物却很强。也基于此,新药筛选通常需要采用多个不同物种的动物来进行毒理实验。

B、试验数据不能简单对比

  • 对于中枢神经毒性试验,请求人将狗的给药剂量换算成小鼠的剂量,并与本专利的试验进行比较。证据1中的毒性试验与本专利的中枢毒性试验并不处于相同的条件,因此无法将试验数据直接进行对比。

  • 对于中枢毒性模型来说,也存在适用于不同状况的动物模型。

本专利中,在进行与中枢神经相关的试验时,在同一试验中采用相同的实验条件,通过比较试验结果能够得出:

左旋奥硝唑的中枢毒性<消旋奥硝唑。

因此:

请求人的意见不具备说服力

纵观整个的无效决定书中,杭州华美的所有证据和理由,最为关键的失败原因就在于上述的证据与理由的乏力,导致了无效进攻溃败。

假设杭州华美再次发起专利无效,可以尝试通过司法鉴定机构,在同样的实验条件下进行两者的毒性实验,来获取更为有力的证据。

如果实验结果不理想,确实支持本专利的创造性。考虑到南京圣和药业获得了左旋体的1类新药上市批准,同时获得了国知局颁发的中国专利奖。笔者认为,成功无效此专利的可能性很小。


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