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福利!伏立康唑合成方法专利技术路线地图

发布时间:2023-11-27 来源:精金石知识产权 阅读量:73

伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明,伏立康唑具有广谱抗真菌作用。伏立康唑对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲霉菌属真菌有杀菌作用。此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属。

伏立康唑由辉瑞研发团队首先发现和研制,1990年开始申请专利。该品种包括片剂、注射剂、干混悬剂、胶囊剂多个剂型。作为系统用抗真菌药的TOP1品种,伏立康唑原研药国内院内销售额峰值曾一度达到近40亿元,近三年有所下滑,2022年销售额26.5亿元。伏立康唑干混悬剂为后续开发剂型,已先后在美国、欧盟、日本等130多个国家获批上市。在中国,普利制药的伏立康唑干混悬剂获批上市前,仅有辉瑞的原研药获得上市许可。

小分子药物离不开活性成分的合成,这里小编结合伏立康唑合成方法专利信息,绘制了一张伏立康唑合成方法专利技术路线地图,送给大家。其中包含了伏立康唑合成方法的技术信息、法律信息、主要竞争对手、技术热点等信息。

伏立康唑合成方法专利技术路线地图

(下载高清图扫码回复1127)

从伏立康唑合成方法来看,由于伏立康唑具有两个手性中性,直接定向合成难度较大,原研辉瑞公司在其最早的化合物专利中公开了伏立康唑的制备方法,使用柱层析进行纯化,但柱层析分离手性化合物难度大,时间成本高,并不是一个好的选择,随后鲁迪实验室提出了使用R-(-)-10-樟脑磺酸为手性拆分剂,对伏立康唑消旋体进行手性拆分的策略,被大部分申请人沿用至今。

虽然手性拆分策略早已公开,但还是有申请人对拆分纯化步骤进行了系列研究,旨在以更高效率,更低成本获得伏立康唑的高品质原料药。如成都贝特药业申请的CN201810069758.9,将伏立康唑R-(-)-10-樟脑磺酸盐解离后使用甲叔醚或异丙醚进行打浆结晶;华海药业申请的CN201010508172.1在水和丙酮中进行成盐反应实现拆分目的;而浙江诚意药业在申请CN202010418609.5则在此基础上进一步优化,仅使用丙酮作为拆分溶剂。另外,拆分后的伏立康唑纯化也有申请进一步的研究,如海南复瑞生物在CN202110989364.7中,针对拆分后的伏立康唑纯化进行了优化,采取60%叔丁醇水溶液对拆分后的伏立康唑进行洗涤,后用碳酸钾进行析晶,可以较好地去除其中的残留的手性异构体。

辉瑞公司最早的化合物专利中使用的经由氯代伏立康唑中间体制备伏立康唑消旋中间体的方案是申请人关注最多的合成路线,多个申请人围绕氯代伏立康唑中间体的脱氯反应进行了研究,目前有效或审中的专利中,主要是中国地区申请人的研发成果,如南京易亨制药在CN202011016898.3中使用Pd/C作催化剂、在甲酸铵存在下进行氢化脱氢;山西丽彩药业在CN202110789834.5中在CN202011016898.3的基础上进一步增加有机酸作为酸化剂;而海南锦瑞制药则是使用锌和醋酸原位制氢进行脱氢反应,后使用三乙胺碱化得到伏立康唑消旋中间体。

伏立康唑制备方法来看,其1-(5-F-嘧啶-6-基)-乙基-1基的引入是相关申请人重点的研究对象。主要策略包括:

01

利用其芳环苄位的H的酸性,拔氢后形成活性C负离子引入,如IN427CHE2005;

02

在芳环的苄位引入易离去的酯,通过金属催化得到目前中间体,如IN2490CHE2009;

03

在芳环的苄位引入溴原子,利用利用格式反应或reformatsky反应得到目标中间体,如IN2862CHE2007;

另外,针对氯代伏立康唑中间体嘧啶环上的氯,也有多个申请人进行了优化,如韩美药品株式会社在KR1020070078439中将其替换为硫醚;东国药业和Fng公分别其专利申请中将其替换为磺酸酯。另外扬子江药业还在C201510375647.7中对磺酸酯的引入条件进行了优化。

我国申请人还对合成路线的上游原料的制备条件优化做了大量研究,主要是浙江海翔CN201010118357.1对4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶的合成方法的开发;南京恒道CN201911263105.5利用连续流反应对4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶的合成方法的优化;浙江华海CN201010244337.9对以4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶为原料引入嘧啶官能团反应条件的优化;北京联苯医药CN201110406390.9、北京华禧联合CN201310697807.0和浙江华海CN201610031465.2对以4-氯-5氟-6-(1-溴-1乙基)-嘧啶为原料引入嘧啶官能团反应条件的优化;浙江华海对4-氯-5氟-6-乙基-嘧啶溴代条件的优化等。目前在我国均处于专利权有效状态。对于其他企业来说属于较高风险技术方案。

除了上述类似的伏立康唑制备策略,还有一些差异化的伏立康唑制备方法专利制得注意。辉瑞公司、南京华威医药、普利医药、恒盛药业等,开发了差异化较大的合成路线,详见图中左侧部分的方案,此处不再赘述。目前其方案同样处于专利权有效的状态。

由于伏立康唑是由手性拆分得到,因此其手性异构体杂质会造成物料浪费,基于此缺陷,重庆莱美隆宇药业(CN201610426022.3)和浙江华海药业(CN202080007221.5)给出了一定的解决方案,两家企业分别使用碱、酸对伏立康唑手性异构体进行讲解,使其恰好得到制备伏立康唑的两个中间体,再两个中间体进行合成伏立康唑消旋中间体,拆分得到伏立康唑,形成手性杂质的再利用方案。

除了上述技术信息外,从该技术路线地图中还给出一些法律信息

01

绿色标识的路线在我国境内失效,属于公知公用技术方案,研究者们可以放心使用。

02

橙色标识的路线在我国境内处于审中方案,如采用相同的方案则具有潜在的侵权风险,需要提前规避或通过提起公众意见的形式阻止其专利授权。

03

红色标识的路线则是在我国境内专利权有效的方案,如采用相同的方案则具有较大的侵权风险,必须进行技术规避,或采取专利无效挑战的形式使其专利无效。

一张好的专利分析地图可以帮助企业更好地了解相关技术情况、识别法律风险和识别潜在的竞争对手,对企业的研发方向确定、市场决策具有重要的意义。

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