诺华制药胜诉，可善挺的专利维持有效

诺华制药年销60亿美元的可善挺，高法判决其CysL97还原态的专利权有效

——最高法“IL-17抗体中半胱氨酸残基选择性还原”专利无效案解析

8月初，最高法公布了诺华的司库奇尤单抗还原态专利的判决书，最终维持ZL202111452382.8专利权有效。

本专利文本中采用“苏金单抗”这一名称，对应secukinumab，国内通用名为司库奇尤单抗，商品名为可善挺®。该产品是一种全人源抗IL-17A单克隆抗体，已用于银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎等多种免疫介导炎症性疾病。

诺华披露，可善挺2025年全球净销售额达到66.68亿美元，同比增长9%，是其最重要的商业化产品之一。

一、案件经过：涉案专利在第一轮无效程序中被维持

涉案专利号为ZL202111452382.8，名称为“IL-17抗体中半胱氨酸残基的选择性还原”。2023年10月，无效请求人请求宣告权利要求1—28全部无效，提出的理由包括缺乏新颖性、创造性，说明书公开不充分、权利要求得不到说明书支持，以及修改超范围等。

国家知识产权局于2024年4月作出第568432号无效宣告请求审查决定，维持专利权有效；北京知识产权法院随后驳回原告请求；最高人民法院于2026年1月21日作出终审判决，驳回上诉、维持原判。

需要注意的是，无效请求人已于2025年8月再次针对该专利提出无效宣告请求。因此，本文讨论的是第568432号无效决定及其后续行政诉讼，不能据此推断该专利此后不会受到新的无效挑战。

二、权利要求1保护的并不是苏金单抗的序列

涉案专利权利要求1全文如下：

CysL97位于苏金单抗轻链可变区的L-CDR3，每条轻链各有一个，属于未参与保守性抗体二硫键的未配对半胱氨酸。根据专利说明书，在哺乳动物细胞表达及后续处理过程中，CysL97可能形成被掩蔽的氧化形式，进而影响抗原结合活性及抗体制品同质性。

涉案技术的目标，是在不显著还原抗体保守性半胱氨酸残基、尽量维持分子内和分子间二硫键完整性的条件下，使CysL97以还原态游离巯基“—SH”的形式存在。

这里的“选择性”强调还原反应具有足够的位点选择性：既要将目标位点CysL97转化为还原态，又要避免保守性二硫键发生明显断裂。若还原条件过强，完整H₂L₂抗体可能形成H₂L、HL₂、HL、H或L等较低分子量组分，反而降低产品完整性。

按照涉案专利及法院的解释，胱胺-CEX所称的“活性水平”，是还原态CysL97经胱胺衍生化后的水平占理论最大衍生化含量的比例。该参数用于表征CysL97的还原态占比，并不等同于患者临床有效率，也不能简单理解为通常药效学意义上的应答率。

三、双方的争议点

无效请求人试图通过苏金单抗的结构特点、胱胺对游离巯基的标记作用以及证据1中的CEX数据，证明现有技术至少已经隐含公开CysL97的还原状态。同时，其又从检测方法缺乏位点特异性的角度，反向攻击说明书公开充分和权利要求支持。

具体的争议点及各方观点如下：

争点一｜“被选择性还原”是制备方法特征，还是产品结构状态限定？

无效请求人：该表述包含制备方法特征；只有该方法使最终产品产生不同的结构或者组成，才能据此主张新颖性。

高法：该特征虽然包含处理过程，但同时限定CysL97在最终产品中处于还原态，因而构成产品结构状态限定。

争点二｜证据1是否已经公开涉案苏金单抗制品？

无效请求人：证据1已公开AIN457，即苏金单抗，并记载胱胺-CEX测得活性保持98%—99%，足以证明制品中存在还原态CysL97。

高法：抗体名称相同不能证明特定位点的氧化还原状态相同；证据1没有直接、无疑义地公开CysL97被选择性还原。

争点三｜证据1中的98%—99%，究竟是检测结果还是活性保持率？

无效请求：CEX结果通常可以目标峰面积占总峰面积的百分比表示，因此该数值应被视为检测结果本身。

高法：该数值处于稳定性试验语境，表示储存后相对于储存前的活性保持率，而非权利要求中的活性绝对值。

争点四｜Ellman测定和胱胺-CEX能否证明被检测位点就是CysL97？

无效请求人：Ellman测定及胱胺-CEX只能检测游离巯基，不能直接证明被检测位点就是CysL97。

高法：结合苏金单抗的分子结构、选择性还原条件、CE-SDS完整性结果及说明书记载，相关检测结果能够用于表征CysL97还原态占比。

争点五｜其他抗体的未配对半胱氨酸处理，是否足以否定创造性？

争点六｜说明书是否公开充分，权利要求是否得到支持？

无效请求人：实施例缺少充分的位点特异性检测，且权利要求未限定具体制备方法，概括范围过宽。

高法：说明书给出了多种制备路径、产品参数和技术效果，本领域技术人员能够据此并结合现有技术制得相应产品。

换言之，其论证包含两条相互配合的路径：

四、最高法的核心观点：同名抗体不当然属于同一结构状态

最高法首先对“被选择性还原”进行权利要求解释。

法院认为，该表述并非单纯描述制备过程，而是要求CysL97在最终苏金单抗制品中以还原态巯基形式存在，同时保守性半胱氨酸残基不被还原。因此，该特征对特定氨基酸残基的状态作出了限定，也构成对抗体结构的限定。

这一判断意味着，抗体产品的结构不能只理解为氨基酸一级序列。特定残基的氧化还原状态、化学修饰状态以及由此形成的分子异质性，同样可能构成产品结构的一部分。“被选择性还原”虽然带有制备过程的表达，但其在本案中的法律意义并不止于方法特征。

在新颖性判断中，证据1虽然公开了AIN457，即苏金单抗，但抗体的国际通用名称通常不会因为个别氨基酸残基处于氧化态或者还原态而改变。现有技术中的CysL97既可能处于氧化态，也可能处于还原态，其状态不具有唯一确定性。缺少进一步证据时，仅凭名称相同，不能认定现有技术已经直接、无疑义地公开权利要求要求的结构状态。

法院还区分了“活性保持率”和“活性绝对值”。证据1中的98%—99%出现在稳定性试验语境，表示储存后数值相对于储存前数值的比例。例如，即使样品原始活性仅为50%，储存后仍接近50%，其保持率也可能达到98%—99%，但这并不意味着其活性绝对值达到98%—99%。因此，该数值不能直接与权利要求所要求的胱胺-CEX活性水平至少90%进行比较。

在创造性方面，证据8虽然披露了MAB007未配对半胱氨酸的处理，但没有证明该技术能够普遍适用于其他抗体，也没有给出针对苏金单抗及其CysL97的具体技术启示。在缺乏相应公知常识证据的情况下，不能据此认定本领域技术人员能够显而易见地将该处理方案应用于苏金单抗。

对于公开充分和说明书支持问题，最高法认为，说明书已经记载多种制备方法、产品参数、用途和技术效果，现有技术中也存在对蛋白游离态巯基进行温和还原的方法。虽然权利要求1未限定具体制备步骤，但本领域技术人员能够根据说明书及相关产品参数制得相应产品，因此不违反专利法第二十六条第三款、第四款。

五、启示

抗体的专利布局不应简单停留在序列层次上，生物类似药的FTO分析也不能只做靶点、CDR和全长序列比对。

名称相同或者序列相同，并不当然意味着落入专利范围；反过来，绕开早期序列专利，也不意味着已经排除后续的专利侵权风险。

对于生物药立项阶段的项目，企业不应只围绕抗体序列补充专利申请，还应从细胞培养、纯化工艺、制剂开发、产品质量属性和分析检测方法等维度进行专利布局、FTO和核心专利稳定性评估等方面的工作。