我国首个第三代EGFR-TKI创新药阿美替尼专利概况

我国首个第三代EGFR-TKI创新药阿美替尼专利概况

肺癌目前的发病率、死亡率均居世界癌症中的第一位，是我国人群中最常见的恶性肿瘤。肺癌的发生是多因素共同作用造成的结局（1）香烟烟雾产生的尼古丁及其代谢物；（2）暴露于二手烟者患肺癌的危险；（3）PM2.5中含有致癌物多环芳烃的气道暴露诱导人体内的脂质代谢加快肺癌的进展。

在我国患者中有超过40%是EGFR基因突变。EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员，通过激活信号通路，从而在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。通路失调,可促进细胞向恶性转化。EGFR抑制剂是当前研究的一大热点。

目前主要使用一/二代EGFR-TK1靶向药物治疗，较传统化疗优势明显，但约1年后会出现耐药和疾病进展,其中超过半数是T790M突变所导致。以克服T790M耐药突变的第三代应运而生，成为国内外研发热门。具体已上市药物如下：

第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；

第二代：阿法替尼、达克替尼；

第三代：奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美乐）。

阿美替尼是豪森药业自主研发的创新药，2020年3月获批上市，化学名为N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，其结构如图所示：

相比奥希替尼，阿美替尼具有更好 EGFR T790M野生型靶蛋白的选择性，更大的血浆浓度，更长的半衰期。是第一个国产EGFR肺癌靶向药，也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的药，给临床医生提供强效、安全和可及的新型选择，为更多晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来长期、高质量生存的希望。

阿美替尼专利布局概况

2015-2019年豪森药业围绕阿美替尼在我国申请专利10项，其申请主题包括化合物、化合物衍生物、化合物类似物、化合物制备方法、化合物制药用途、化合物晶型及其制备方法和药物制剂等。此外，阿美替尼拥有全球化合物专利，PCT国际申请有3项。

阿美替尼的核心化合物专利的制备方法在专利CN106661000B的说明书实施例12中公开，该专利已于2019年授权，到期时间为2039年。具体合成工艺如下：

2015年上市的奥希替尼凭借疗效上的优势，异军突起，市场业绩接连攀升，2018年更是拿下了18.6亿美元的成绩，跻身一线重磅炸弹行列。在大型双盲临床III期研究，奥希替尼在疗效上完爆了一代EGFR抑制剂，被FDA批准为EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。沧海横流方显英雄本色，作为可与奥希替尼相媲美的阿美替尼，其上市将重构国内非小细胞肺癌的药物治疗市场，开启第三代EGFR-TKI（抑制剂）的国产时代，其未来市场表现如何，还会有哪些核心专利产生，我们将拭目以待！