药物制剂专利驳回或被无效，往往是以其辅料为公知常识，来评判创造性，且具有较大的成功率。
针对此种情况，申请人在撰写药物制剂类专利申请时，如何对公知常识进行规避呢？本文以百时美施贵宝原研药无效案例为例，分析公知常识在无效阶段对专利权的影响，为申请人提供规避公知常识的建议。
无效案件背景：
2020年8月17日，国家知识产权局发布了第45734号的《无效宣告请求审查决定书》，宣布百时美-施贵宝发明专利：200510128719.4（低剂量艾替开韦制剂及其应用）专利权全部无效，历经9年的专利纠纷终于告一段落。法律依据为专利法第22条第3款；关键词：公知常识、常规技术手段。
案例分析
涉案专利的权利要求3保护的是片剂组合物、药物组合物的制备方法，具体内容如下：
艾替开韦用于制备片剂药物组合物的用途，所述片剂组合物含有：
0.01％艾替开韦，93.24％微晶纤维素，4.0％交联聚维酮，2.50％聚维酮，和0.25％硬脂酸镁，所述百分数是基于重量/重量的，并且所述药物组合物的总重量为100mg，
并且所述药物组合物是通过包括下述步骤的方法制备的：
(a)将艾替开韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水，
(b)将步骤（a）的溶液喷雾到同时运动着的微晶纤维素基质上，
(c)干燥步骤(b)所述包衣艾替开韦的微晶纤维素基质以除去所述溶剂，和
(d)将步骤（c）所述干燥的包衣艾替开韦的微晶纤维素基质与其他所需成分混合制成所述药物组合物。
（一）片剂组合物的创造性判断
证据1公开了鸭子体内试验填喂的剂量为1.0、0.1、0.01mg/kg/天，能够降低肝脏病毒DNA水平，抗病毒活性略高于洛布卡韦，远高于拉米夫定。专利权人认为药物治疗的对象不同。
基于此种情况，合议组认为：此权利要求虽未限定给药对象，药物治疗对象不同不能作为与现有技术的区别特征；由于鸭子重量一般为1-2kg，据此可估算鸭子的每天口服剂量为0.01-0.02mg，此本领域技术人员根据证据1可以容易地选择在组合物中含0.01mg的艾替开韦；片剂是医药领域常见的口服制剂形式，权利要求3中的其他组分均为片剂制备过程中的常用辅料（证据2已公开载体、粘合剂、润滑剂以及崩解剂等），这些赋形剂的用量是本领域技术人员通过常规实验能够容易选择的，也属于常规选择。
（二）药物组合物制备方法的创造性判断
药物组合物制备方法的创造性从请求人、专利权人、合议组三方对比分析：
无效请求人观点：现有技术2、3公开了制备低剂量药物颗粒的方法及所用载体基质，具体为：将药物溶解于PVP（聚维酮）水溶液中，利用流化床制粒机将所述药液喷雾到乳糖上，将包被颗粒表面的液滴干燥的步骤，即流化床制粒时，将药物溶解于粒化液体中有利于低剂量药物的分布。
结论：权利要求1涉及的药物组合物制备方法不具备创造性。
专利权人观点：证据2公开了药剂学的一般公知常识，没有公开艾替开韦用于治疗乙肝病毒用途以及制备方法的任何内容。证据3公开了低剂量药物在颗粒中的引入和分布方法，没有公开艾替开韦治疗乙肝的用途、效力、用于安全治疗所需剂量方案或含量均匀性，制备方法步骤也与本专利不相同。
结论：权利要求1涉及的药物组合物制备方法具有创造性。
合议组观点：权利要求1涉及的药物组合物的制备方法是药物制剂领域常用的流化床制粒、干燥、混合的方法。请求人提供的现有技术证据2和3中，已经公开了流化床制粒和干燥方法，虽然没有公开与其他需要的成分混合的步骤，但是在制备片剂或胶囊制剂过程中，将制粒后的药物与润滑剂或崩解剂等混合是本领域技术人员的常规技术手段。
本专利申请文本的说明书中记载了药物组合物的制备方法，在后续的答复过程中将其添加到权利要求书作为限定条件，以提高专利的创造性。但在无效阶段中，药物组合物的制备方法被认为为公知常识。
综上可知，公知常识在专利创造性的评断过程中影响较大，因此后期专利申请文本撰写时，对公知常识有个正确的判断及认定十分重要。
本文以“药物制剂专利”为例，进行讲解：
药物制剂类专利的发明点往往体现在辅料的选择上，但是辅料大多为常规选择，因为基于安全性的考虑，所选用辅料必须经批准才可用于药物制剂中。
所以药物制剂大部分都是现有的辅料制备而成。
药物制剂类专利申请在审查过程中，审查员也往往以辅料为公知常识，进而得出药物组合物为已知的认知，进一步判定为不具备创造性。无效阶段也类似，对于获得专利权的药物制剂专利，无效请求人往往以辅料为公知常识为由，请求专利权无效。
由上可知，药物制剂类专利不管是审查阶段还是无效阶段，辅料被认为公知常识，对其创造性或者专利权稳定性都有较大影响，为降低其影响，药物制剂专利如何规避公知常识，是值得申请人认真考虑的问题。
那么如何解决上述不足呢？需要从源头，即专利文本的撰写阶段来寻求解决方案。
笔者从专利代理师的角度出发，给出如下建议：
（1）在发明人提供技术交底书时，要求发明人将技术方案中公知常识或常规选择进行解释说明，同时提供公知常识本有的效果；通过前期发明人的认定，能够提高判断的准确率，同时有助于专利代理师更为准确的设置发明点。
（2）专利代理师根据技术交底资料进行全面检索，了解现有技术的具体情况，进行技术对比，从技术的层面寻找具有创造性的点，确定专利申请要解决的技术问题，及对应的技术方案。
以代理过的一件具体发明专利为例：201910130414.9一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法，来说明专利文本在已确定公知常识的前提下，如何进一步的挖掘具有创造性的发明点。
该醋酸奥曲肽冻干粉针剂，包括药物活性成分醋酸奥曲肽，辅料成分：甘露醇、羧甲基壳聚糖、羟丙基-β-环糊精；经检索发现，这几种辅料是药物制剂专利中的常规选择，且羧甲基壳聚糖的稳定的性质和抗菌抗感染性在医药方面有重要的意义，同时其及其衍生物均具有不同程度的抗感染作用；羟丙基-β-环糊精具有药物增容作用（在《药物新剂型与新技术》，陆彬，人民卫生出版社）作为公知常识已有记载。
基于以上情况，本领域技术人员很容易将醋酸奥曲肽与常规辅料混合制备成针剂，以解决抗菌性、复溶性的技术问题，如果仅基于这一点，此专利申请的创造性显然不足。
基于此检索结果，跟发明人进行了深入的沟通，最终发现，目前的醋酸奥曲肽冻干粉针剂主要存在易出现细菌和杂质含量超标的问题，且选择辅料羧甲基壳聚糖，不仅起到了抑制醋酸奥曲肽冻干粉中的细菌含量，同时和羟丙基-β-环糊精的羟基能够产生一定的氢键相互作用，可形成凝胶，对醋酸奥曲肽具有一定的缓释作用，降低人体对醋酸奥曲肽的吸收速率，治疗效果更好，且不会产生副作用。
另外，醋酸奥曲肽冻干粉针剂的制备方法可以降低产品中的杂质含量；在此分析基础上，重新确定了本申请要解决的技术问题：解决现有醋酸奥曲肽冻干粉针剂中易出现细菌和杂质含量超标的缺陷，重新确定了发明点，即从辅料的选择、用量，及制备工艺上进行保护。
综上所述，在代理药物制剂专利申请中，技术方案中记载的辅料，大多是常规选择，在此种情况下，不要急于否定技术方案的创造性。代理师应该与发明人积极进行深入的技术沟通，寻求解决办法，或者对技术方案进一步的专利挖掘，体现出技术方案的创造性，设置合理的因素围绕权利要求进行布局，同时也对说明书中的记载进行合理的布局。
无效案例中涉及的文献
证据1：证据2：BMS-200475 Entecavir，Drugs of the Future ，1999，24(11)，第1173-1177页，及其中文译文，复印件共12页。
证据2：《药剂学》，毕殿洲主编，第四版，人民卫生出版社，1999年11月第四版第25次印刷，封面页、书名页、出版信息页、第151-157页、第291-292页、第316-319、321-325页，复印件共21页。
证据3：Lucy .S.C. Wan.等人，Incorporation and distribution of a low dose drug in granules, International Journal of Pharmaceutics，88(1992)，第159-163页，及其中文译文，复印件共9页。
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