书接上回——审查尺度收紧后，专利的三大致命问题，我们提到了审查尺度收紧后的三大致命问题：
第一类：未知杂质的实用性；
第二类：生物标志物与疾病-筛选集与验证集的必须性；
第三类：XXX在制备治疗XXX疾病的药物中的应用-适应症实验的必须性；
第二类：疾病与生物标志物的应用发明
笔者建议：
1.撰写时，设置筛选集、验证集，且二者不能是同一样本，以避免审查员认为“样本既作为筛选样本集，又作为验证样本集，进而必然得到正确的结果”； 2.撰写时，能够证实生物学物质可用作生物标志物的验证实验不局限于训练集和验证集，其可以是基于临床样本的验证实验，但样本的代表性、样本数量、选取标准等均会影响统计结果的可靠性。
笔者也注意到，在此类案件中，常常存在一类特殊案件，即对应的疾病属于罕见病。
作为罕见病而言，相比于常见病，罕见病存在病例少、病例间差异性大以及机理不明等各类问题，因此，无论是在样本数量上还是在样本的代表性上，罕见病的研究都面临着巨大的挑战。
那么，罕见病是否有特殊的“优待”，即可以不遵循以上发要求呢？
答案是否定的。
如以下案例：一种Loeys-Dietz 综合征检测试剂盒。该案被以不符合专利法26条第3款为由驳回后进行了进一步复审，但经历复审后，仍以失败而告终。
针对该案的审查意见指出：
“本申请仅证实了该新发突变对TGF-β信号通路的影响,但TGF-β信号传导通路涉及细胞增殖、细胞分化、胚胎发育、造血调控、免疫调节等多个方面，其信号调节方式非常复杂，包括配体及其受体的自主调节和交叉调节以及其他信号通路的交互影响等，因而上述体外实验并不足以证明该新发突变与特定LDS疾病存在特异性关联。
且LDS的发病机制目前尚不完全清楚,现有技术中并不存在该特定新发突变与LDS存在关联性的教导。因而在本申请没有提供其他与LDS相关基因的测序结果的情况下，不能排除本申请中的这例LDS患者在其他相关基因上存在致病突变,即并非该TGFBR2基因的c.1005_1007delGTA 碱基缺失变异导致了该患者LDS的发生。
此外，本申请也没有进一步提供客观真实的验证实验来确认其筛选得该新发突变作为诊断LDS的生物标志物的灵敏度和特异性，这两个指标的验证通常需要依托于一定量的阳性和阴性样品的进行验证，而本申请只出现了一个杂合的患病样本。
可见本申请并未记载足以证明该新发突变可用于LDS预测和诊断的实验数据。因此，本申请说明书公开不充分。”
复审决定书的决定要点认为：
“对于疾病生物标志物的应用发明，如果本领域的技术人员根据现有技术无法预测该生物学物质能够作为特定疾病的生物标志物，而说明书中又未给出足以证明该生物学物质可以用于所述用途并能解决所要解决的技术问题或者达到所述效果的实验数据，则说明书不满足充分公开的要求。”
同时，复审决定书中明确指出：
“《专利法》和《专利审查指南》中与疾病有关的规定并没有对常规疾病和罕见病进行区分。
其次，疾病生物标志物是一类特殊的化学产品,《专利审查指南》第二部分第十章第33节关于“化学产品用途发明的充分公开”规定:对于化学产品用途发明，在说明书中应当记载所使用的化学产品、使用方法及所取得的效果，使得本领域技术人员能够实施该用途发明。
如果本领域的技术人员无法根据现有技术预测该用途则应当记载对于本领域技术人员来说，足以证明该物质可以用于所述用途并能够解决要解决的技术问题或者达到所述效果的实验数据。可见，涉及疾病生物标志物的发明均应满足上述规定，并没有足够的依据支持用于罕见病辅助诊断的标志物可以不遵循上述规定。
实际上，正是由于罕见病存在发病率低、数据统计困难等情况，对于其生物标志物的确认更应谨慎，应依赖真实可靠的验证方法加以证实，而不是基于理论分析或有限的体外功能影响得出可能性的结论。”
由此可见，无论是常见病还是罕见病，目前均遵循以上要求，即生物标志物的应用发明，其对于生物标志物与疾病之间的关联性要求极高，除了实验数据外，实验设计也需要保证具有筛选集和验证集，或者，有足够且具有代表性的临床样本验证实验。
尽管笔者认为，这种一视同仁的审查方式并不太利于提高罕见病研究的积极性，让本就被忽视的罕见病研究愈加步履维艰。不同领域理应结合领域的实际情况，而有其不同的判断标准，但存在即有其合理性，对于你我而言，仍任重而道远。
第三类：XXX在制备治疗XXX疾病的药物中的应用发明
不可行方案：
1.仅验证了XXX能够引起某种机理×； 2.权利要求改成“由机理引起的适应症”×； 3.举例陈述某种机理一定能治疗某种疾病×。之所以这种方式不可行，其中一项原因是由于通常药物对于疾病的影响可能并不存在一种机理，即审查员通常会认为申请文本仅证明了药物通过A方式能够治疗疾病1，但同时药物也可能通过B方式对疾病产生影响，进而综合作用，导致无法治疗该项疾病，也即机理与适应症之间并非一一对应关系。
例如，审查意见记载了以下内容：
“尽管证据表明LRRK2激酶或LRRK2突变激酶与帕金森氏病或克罗恩氏病存在关联，但现有技术如对比文件1-5已经表明化合物(1)-(6)具备多重活性和作用机制，而化合物自身的多重活性和作用机制是否会对治疗帕金森氏病或克罗恩氏病产生负面影响同样不可确定。
在进入人体复杂的生理环境后，由于化合物(1)-(6)对于CDK4、CDK6、Aurora等激酶也存在抑制作用，对于不同激酶的选择性和亲和力的强弱等的不确定性，使得本领域技术人员同样无法预期化合物(1)-(6)是否能够发挥作用以及能够发挥何种激酶的抑制作用。”
笔者建议：
1.撰写时，补充适应症试验，且由于不可能存在一种药物属于“万能药”能够治疗所有疾病，例如所有癌症，因此，实验方法应当具体到需要保护的适应症的种类（例如胃癌、胰腺癌、结直肠癌等），而非大类；至于最终所能够保护的范围究竟有多大，还要看权利要求是否能够得到说明书的支持，以及是否满足创造性等各项要求。 2.答复时，能够直接证实机理与适应症之间存在完全一一对应的关系，但通常，这种方式几乎不存在，因为一种药物的作用可能会影响多个机理，而一种疾病的治疗也存在多种方式； 3.答复时，若申请文本中有相关记载，可结合文本内容尝试补充适应症的实验。但需注意，此种方式通常较难被接受，其实验的补充要求仍遵循审查指南的要求，当申请文本中不存在相关内容的记载时，此种方式并不可行； 4.答复时，仅保护产品或制备方法。这种方式可行的前提在于产品或制备方法确实有创造性，如果产品是已知产品，而制备方法也是常规方法，则该方式不可行。
至此，这三类案件讲述完毕，尽管基于个案个审的原则，以上内容并不必然适用于所有案件，但笔者希望，通过以上讲述能给大家有所启发。
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